Ποιος είναι ο ρόλος των αδενοϊών στην ανθρώπινη υγεία;

Με τις προόδους στη μοριακή βιολογία να ενημερώνουν τις πρόσφατες εξελίξεις στην εμβολιολογία, τη γονιδιακή θεραπεία και άλλους τομείς της ιατρικής, οι ανθρώπινοι αδενοϊοί (HAdV) είναι υψίστης σημασίας στην ιατρική έρευνα. Μια πρόσφατη κριτική στο Τάσεις στη Μοριακή Ιατρική εξετάζει την υπόσχεση του HAdV, τους πιθανούς κινδύνους και τις μελλοντικές προκλήσεις.

Μελέτη: Αδενοϊοί στην ιατρική: αβλαβές παθογόνο, αρπακτικό ή σύντροφος. Πηγή εικόνας: Christoph Burgstedt/Shutterstock

Εισαγωγή

Οι HAdV μολύνουν μόνο τους ανθρώπους, ένα μοτίβο κοινό για αυτούς τους ιούς που είναι ιδιαίτερα ειδικοί για τα είδη. Όλα τα σπονδυλωτά είναι επιρρεπή σε αυτούς τους ιούς που περιέχουν δίκλωνο DNA χωρίς περίβλημα (dsDNA).

Τα HAdVs έχουν επτά πρωτεΐνες καψιδίου, τρεις κύριες και τέσσερις ελάσσονες, και ομαδοποιούνται σε επτά είδη, συνολικά 110. Αυτή η ταξινόμηση είναι τόσο γονοτυπική όσο και φαινοτυπική. Διαφορετικοί HAdV μολύνουν διαφορετικούς ιστούς, οδηγώντας σε διακυμάνσεις στα κλινικά χαρακτηριστικά της λοίμωξης.

Τα HAdVs έχουν χρησιμοποιηθεί για ιατρική έρευνα για περίπου 70 χρόνια, και υπάρχουν πολλά διαθέσιμα δεδομένα για αυτά τα μικρά σωματίδια. Αυτό δίνει εμπιστοσύνη στους επιστήμονες που χρησιμοποιούν αυτούς τους ιούς ως φορείς για διάφορες εφαρμογές, συμπεριλαμβανομένης της διανομής εμβολίου ή της γονιδιακής θεραπείας.

Χρονοδιάγραμμα γνώσης που σχετίζεται με το HAdV

Τα HAdVs απομονώθηκαν για πρώτη φορά το 1953 από αμυγδαλές και αδενοειδές ιστό υγιών ανθρώπων. Το επόμενο έτος, βρέθηκαν σε στρατιωτικό προσωπικό που έπασχε από οξεία αναπνευστική νόσο, το πρώτο τέτοιο παθογόνο που απομονώθηκε από τη δεκαετία του 1930, όταν εμφανίστηκε για πρώτη φορά ο ιός της γρίπης.

Στη συνέχεια ανακαλύφθηκε ότι έχει ογκογόνο δυναμικό σε ορισμένα είδη. Χρησιμοποιήθηκε για τη δημιουργία μιας νέας κυτταρικής σειράς για βιοϊατρική έρευνα, αλλά πυροδότησε επίσης μια μακρά εκστρατεία ανοσοποίησης για το στρατιωτικό προσωπικό των ΗΠΑ. Με σκοπό τον έλεγχο της εκτεταμένης αναπνευστικής νόσου, λειτούργησε εξαιρετικά καλά μέχρι το 1996-1999, όταν διακόπηκε για μη ιατρικούς λόγους. Επαναλαμβανόμενα νέα κρούσματα οδήγησαν στην επανέναρξη του στρατιωτικού εμβολιασμού το 2011.

Το 1993, άρχισε να χρησιμοποιείται για τη θεραπευτική παροχή του γονιδίου CFTR στην κυστική ίνωση, το πρώτο αποτελεσματικό ανθρώπινο γονίδιο που χρησιμοποιήθηκε in vivo για την ανθρώπινη γονιδιακή θεραπεία. Ο χαρακτηρισμός του οδήγησε επίσης στην ανακάλυψη ορόσημο του ματίσματος του αγγελιαφόρου ριβονουκλεϊκού οξέος (mRNA), το οποίο κέρδισε το βραβείο Νόμπελ το 1993.

Το 1999, συνέβη ένας θάνατος που σχετιζόταν με μια δοκιμή γονιδιακής θεραπείας, διακόπτοντας περαιτέρω έρευνα στο πεδίο. Το στέλεχος C5 δημιούργησε τον πρώτο εγκεκριμένο ογκολυτικό ιό το 2005. Επί του παρόντος, βρίσκονται σε εξέλιξη σχεδόν 200 δοκιμές θεραπειών και εμβολίων που βασίζονται στον αδενοϊό.

Το 2020, εγκρίθηκε το πρώτο εμβόλιο αδενοϊού κατά του ιού Έμπολα για χρήση σε εξαιρετικές περιπτώσεις. Το επόμενο έτος, πολλά άλλα αναπτύχθηκαν για χρήση στη συνεχιζόμενη πανδημία της νόσου του κοροναϊού 2019 (COVID-19).

Αναδυόμενες παραλλαγές

Ο HAdV δεν είναι εποχιακός και εξαπλώνεται γρήγορα σε ομάδες σε κλειστές ή απομονωμένες εγκαταστάσεις, συμπεριλαμβανομένων στρατώνων, νοσοκομείων ή ακόμα και ημερήσιων κέντρων. Τα περισσότερα από αυτά περνούν απαρατήρητα, αλλά μερικά έχουν προσελκύσει την προσοχή λόγω της σοβαρότητας της νόσου και ορισμένων θανάτων μεταξύ ανοσοκατεσταλμένων ή αδύναμων ατόμων της ομάδας. Μερικοί άνθρωποι χωρίς γνωστή ασθένεια και φυσιολογικό ανοσοποιητικό σύστημα έχουν επίσης πεθάνει από αυτές τις λοιμώξεις, αν και σπάνια.

Αυτό οδήγησε στην ταυτοποίηση ορισμένων ανασυνδυασμένων και νέων παραλλαγών μεταξύ του HAdV. Αυτό εισάγει γενετική ποικιλομορφία που μπορεί να ευνοήσει τη μετάδοση ή τη λοιμογόνο δράση με την εισαγωγή νέων λειτουργικών χαρακτηριστικών.

Νέες ενδημικές παραλλαγές άρχισαν να εντοπίζονται, συμπεριλαμβανομένου του HAdV-B14p1 στις αρχές της δεκαετίας του 2000 και του B55 το 2006. Ο τελευταίος είναι ένας δούρειος ίππος που περιέχει έναν επίτοπο εξουδετέρωσης της Β11 και έναν παθογόνο κορμό Β14. Τράβηξε την προσοχή λόγω της ασυνήθιστα υψηλής συχνότητας εμφάνισης πνευμονίας και οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας μεταξύ ατόμων με φαινομενικά καλή υγεία, με υψηλότερα από τα αναμενόμενα ποσοστά θνησιμότητας ως αποτέλεσμα σε σύγκριση με το μητρικό στέλεχος Β14.

Ομοίως, η παραλλαγή Β55 προέκυψε από τον ανασυνδυασμό των στελεχών Β11 και Β14 και έδειξε αυξημένη παθογένεια.

Αμέσως μετά, το 2013, το στέλεχος Ε4 αναγνωρίστηκε ως ζωονοσογόνου διασταυρούμενης προέλευσης ειδών. Αυτό το στέλεχος βρέθηκε πρόσφατα ότι έχει αποκτήσει μεταλλάξεις κέρδους-λειτουργίας προσθέτοντας ένα βασικό μοτίβο αντιγραφής, τον πυρηνικό παράγοντα 1 (NF-1), που απουσιάζει στο γονικό στέλεχος Ε4 αλλά απαιτείται για αποτελεσματική αντιγραφή σε ανθρώπινα κύτταρα-ξενιστές.

Αυτό επιτρέπει στη νέα παραλλαγή να αναπαράγεται καλύτερα και να βελτιώνει τη μετάδοση, εξηγώντας την πρόσφατη παγκόσμια εξάπλωση του E4. Και πάλι, η μετάλλαξη διαγραφής γονιδίου E1B-19K μπορεί να αυξήσει τη φλεγμονώδη απόκριση στη μόλυνση από HAdV.

Άλλοι ζωονοσογόνοι HAdV έχουν επίσης αναφερθεί και ορισμένοι ερευνητές προτείνουν ότι επαναλαμβανόμενα άλματα μεταξύ ανθρώπων και ζώων συμβαίνουν με αρκετούς ανασυνδυασμούς.

Σε γενικές γραμμές, έχει δοθεί αυξανόμενη έμφαση στη διερεύνηση της δυνατότητας των μη ανθρώπινων AdVs να διασχίζουν τα εμπόδια των ειδών και να κατανοήσουν τις αλληλεπιδράσεις τους με το ανθρώπινο ανοσοποιητικό σύστημα

Ανίχνευση HAdV

Η κύρια τεχνολογία για τον τύπο HAdV είναι η δοκιμή ενίσχυσης νουκλεϊκού οξέος με αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης (PCR) (NAAT), η οποία βοηθά επίσης στην παρακολούθηση των αναδυόμενων παραλλαγών. Ωστόσο, οι τρέχουσες μέθοδοι έχουν τους περιορισμούς τους, απαιτώντας αλληλούχιση επόμενης γενιάς και αλληλούχιση ολόκληρου του γονιδιώματος (WGS) σε συνδυασμό με φυλογενετική ανάλυση για επιδημιολογικές γνώσεις σχετικά με τα κρούσματα και τον έλεγχο των λοιμώξεων.

Εν τω μεταξύ, ορισμένοι επιστήμονες έχουν δείξει ότι ο ιός μπορεί να αφήσει μολυσμένα κύτταρα μετά την αντιγραφή τόσο με λυτικές όσο και με μη λυτικές μεθόδους, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε αρκετά διαφορετικά κλινικά αποτελέσματα.

Κλινική σημασία

Οι HAdV θεωρούνται σε μεγάλο βαθμό αβλαβείς μολυσματικοί παράγοντες, αλλά μπορούν να προκαλέσουν επικίνδυνες λοιμώξεις σε άτομα με ανώριμο ή εξασθενημένο ανοσοποιητικό. Αυτό μπορεί να περιλαμβάνει νεογέννητα ή πολύ ηλικιωμένα άτομα που πάσχουν από χρόνιες αναπνευστικές ή καρδιακές παθήσεις και άτομα με εξασθενημένη ανοσία λόγω διαφόρων ασθενειών ή λήψη ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων.

Αντίθετα, σε ένα εξασθενημένο ανοσοποιητικό σύστημα, η μόλυνση μπορεί να γίνει σοβαρή, προκαλώντας ηπατίτιδα ή πνευμονία, η οποία μπορεί τελικά να αποβεί θανατηφόρα σε μια μειοψηφία περιπτώσεων. Ο HAdV μπορεί επίσης να προκαλέσει επιδημική κερατοεπιπεφυκίτιδα (EKC), συνηθέστερα λόγω της παραλλαγής D8. Το EKC είναι εξαιρετικά μολυσματικό και σοβαρό και μπορεί να χρειαστούν μήνες ή χρόνια για να ξεκαθαρίσει πλήρως. Σε ορισμένες περιπτώσεις, η όραση μπορεί να υποστεί μόνιμη βλάβη.

Οκτώ στις δέκα λοιμώξεις HAdV συμβαίνουν πριν από την ηλικία των πέντε ετών. Οι οξείες αναπνευστικές λοιμώξεις που απαιτούν νοσηλεία συνήθως οφείλονται σε στελέχη Β3 και Β7, ειδικά το τελευταίο, το οποίο αναπαράγεται ταχύτερα και προκαλεί μεγαλύτερη απελευθέρωση φλεγμονωδών κυτοκινών και φλεγμονή των αεραγωγών.

Νέες εστίες HAdV έχουν εντοπιστεί σε παραλλαγές με μεγαλύτερη λοιμογόνο δράση, που συχνά προέρχονται από ζωικές πηγές (ζωονοσογόνες λοιμώξεις) ή από ανασυνδυασμό αδενοϊών ανθρώπων και ζώων. Αυτό θα μπορούσε να οδηγήσει σε πιο σοβαρές ασθένειες για τις οποίες ο κόσμος είναι ανεπαρκώς εξοπλισμένος χωρίς αντιιικά ή εμβόλια εγκεκριμένα για κλινική χρήση ή ευρέως διαθέσιμα.

Για παράδειγμα, η παιδιατρική ηπατίτιδα υπάρχει υποψία ότι οφείλεται σε ταυτόχρονη μόλυνση HAdV και αδενο-σχετιζόμενου ιού (AAV), ο οποίος είναι ο πραγματικός παθογόνος παράγοντας σε αυτή την περίπτωση.

Σχεδόν όλοι οι άνθρωποι μολύνονται τουλάχιστον μία φορά μέχρι να φτάσουν στο έκτο έτος της ζωής τους. Αυτές οι λοιμώξεις, ειδικά με HAdV A και D, είναι ήπιες ή ασυμπτωματικές. Τέτοιες λοιμώξεις ευθύνονται για το ένα δέκατο των παιδικών αναπνευστικών λοιμώξεων, κυρίως λόγω των τύπων HAdV 1-7.

Η εξάπλωση του ιού είναι αναπνευστική, μέσω σταγονιδίων ή επιφανειακής μόλυνσης, συμπεριλαμβανομένης της απευθείας στο μάτι για να προκαλέσει κερατοεπιπεφυκίτιδα. ή με κοπράνο-στοματική μετάδοση, συμπεριλαμβανομένης της τροφής και του νερού. Ο χρόνος μέχρι την κλινική ασθένεια ποικίλλει από δύο ημέρες έως δύο εβδομάδες.

Η ανοσολογική απόκριση

Μια ισχυρή ανοσολογική απόκριση συνήθως οδηγεί σε πλήρη επούλωση εντός μιας εβδομάδας ή δέκα ημερών. Αυτό περιλαμβάνει την έμφυτη χυμική και κυτταρική ανοσία καθώς και την προσαρμοστική ανοσία. Η έμφυτη ανοσία προκαλεί την απελευθέρωση φλεγμονωδών κυτοκινών, προκαλώντας αντιικές αποκρίσεις σε γειτονικά κύτταρα, ενώ αποτρέπει την είσοδο του ιού και ενισχύει τη φαγοκυττάρωση των ιικών σωματιδίων. Η υπερβολική φλεγμονή μπορεί να σχετίζεται με σοβαρή πνευμονία μετά από λοίμωξη από HAdV.

Η παρουσία Τ-λεμφοκυττάρων διασταυρούμενης αντίδρασης είναι σημαντική για την ανάπτυξη φορέων AdV που θα αντισταθούν στην αδρανοποίηση από τις ανοσοποιητικές άμυνες του ξενιστή. Η μνήμη της έμφυτης ανοσίας ή η μαθημένη ανοσία που διαμεσολαβείται από ευρέως προστατευτικά μακροφάγα μνήμης έχει προταθεί για την πρόληψη της επαναμόλυνσης HAdV.

Ακόμη και μετά την κλινική ανάκαμψη, ο ιός μπορεί να αποβληθεί από το έντερο και την αναπνευστική οδό για περισσότερες από 50 ημέρες, με τα άτομα με ανοσοκαταστολή να παρουσιάζουν ακόμη μεγαλύτερη αποβολή. Τα παιδιά με πνευμονία HAdV αποβάλλουν τα HAdV-B7 και -B3 για ~100 και ~50 ημέρες, αντίστοιχα.

Αυτό διακρίνει τον HAdV από άλλους αναπνευστικούς ιούς στα παιδιά, όπως ο ιός της γρίπης, ο οποίος αποβάλλεται κατά μέσο όρο για 18 ημέρες και ο αναπνευστικός συγκυτιακός ιός μόνο για τέσσερις ημέρες. Υπογραμμίζει επίσης την ανάγκη για πιο διαρκή εφαρμογή των μέτρων ελέγχου των λοιμώξεων στα νοσοκομεία και την κοινότητα κατά τη διάρκεια τέτοιων εστιών.

Η παθητική ή υποκλινική λοίμωξη είναι επίσης γνωστή, ειδικά σε ανοσοκατεσταλμένα άτομα, με διάχυτη ιογενή νόσο στους αδενοαμυγδαλικούς ιστούς, τα έντερα και άλλους ιστούς. Αυτό μπορεί να επηρεάσει κλινικά αποτελέσματα όπως χρόνια πνευμονοπάθεια, καρδιακές παθήσεις ή ακόμα και ανοσολογικές αποκρίσεις όπως νόσος μοσχεύματος έναντι ξενιστή (GVHD).

Θεραπευτική αγωγή

Παρά τη σημαντική τοξικότητά τους, δεν υπάρχουν ειδικοί αντιιικοί παράγοντες για τη μόλυνση από HAdV και χρησιμοποιούνται φάρμακα ευρέος φάσματος για όποιο όφελος προσφέρουν. Για το λόγο αυτό, οι ασθενείς υψηλού κινδύνου παρακολουθούνται τακτικά για λοίμωξη από HAdV μετά τη μεταμόσχευση βλαστοκυττάρων.

Οι νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις περιλαμβάνουν επαναστόχευση φαρμάκων, τη δυνατότητα θεραπείας με Τ-κύτταρα ειδική για αυτόν τον ιό και μονοκλωνικά αντισώματα.

συμπέρασμα

Ενώ το HAdV μπορεί να είναι ένα αβλαβές παθογόνο για πολλούς, για κάποιους μπορεί να γίνει ένας τρομερός θηρευτής

Είναι επίσης πολύτιμος συνεργάτης για τους ιατρικούς επιστήμονες.

Καθώς το εύρος και η σοβαρότητα της νόσου HAdV γίνονται πιο εμφανή, απαιτείται παγκόσμια συλλογική επιτήρηση για τον εντοπισμό και τον έλεγχο των εστιών. Ο μηχανισμός της νόσου και της μετάδοσης, τα αποτελέσματα όσον αφορά την απόκριση του ξενιστή και οι νέες στρατηγικές για την πρόληψη και τη θεραπεία είναι τομείς έρευνας που πρέπει να αντιμετωπιστούν.

Leave a Comment

Your email address will not be published. Required fields are marked *